朱元璋又指挥水军连夜轻行至左蠡，扼控咽喉水道。相持三日后，陈友谅最强的左右金吾部将领来降，更使汉军势弱胆丧。见陈友谅龟缩不出，朱元璋写信激之：“陈公您乘尾大不掉之巨舟，殒兵敝甲，与我相持。以陈公平日之强暴，正当亲决一死战，奈何徐徐随后，似听我指挥尾随，此非大丈夫所为也！” 陈友谅见信大怒，下令尽杀交战中生俘的朱元璋士兵几千人。朱元璋一反其道，下令把所有汉军俘虏放掉，伤员发药疗伤，仁义得不行，又下令公祭敌死难者。如此，人心向背，不言而明。相持一月有余，朱元璋除写信激怒陈友谅逗他玩以外，“与博士夏煜等日草檄赋诗，意气弥壮。”并分兵连克蕲州、兴国。陈友谅残军粮尽，遣精锐突袭南昌抄粮，被朱文正派人尽焚其舟，偷鸡不成蚀把米。不顾朱元璋军水陆结营的严阵以待，陈友谅最终不得不冒死突围，绕江下流，准备由禁江遁回。朱元璋早有准备，指挥诸军尽锐出击，满纵火筏冲击敌舰。汉军舟船散走，朱元璋军队追奔数十里。其间，陈友谅把脑袋伸出舷窗帘看形势，一枝弩箭飞来，不偏不倚贯其眼睛而入，老陈一命呜呼。朱元璋军士闻讯，大呼喜跃，斗志更奋，激战中又活捉了老陈的“太子”陈善见。不久，汉军“平章”陈荣等人率水军五万余人投降。

张定边趁天黑，乘小船装载陈友谅尸体及其另外一个儿子陈理奔还武昌。回武昌后，张定边拥立小孩子陈理为帝，改元德寿。朱元璋回金陵休整，不久，他又率大军亲征武昌。在城下安排围城事宜后，老朱分兵徇汉阳、德安州郡，“湖北诸郡皆来降”。见形势大好，朱元璋留诸将围城，自己率护卫军返回金陵。

朱元璋称帝后，犹对自己亲征击灭陈友谅一事津津乐道：朕遭时丧乱，初起乡土，本图自全（起初压根没有坐大的打算）。及渡江以来，观群雄所为，徒为生民之患，而张士诚、陈友谅尤为巨蠹。（张）士诚恃富，（陈）友谅恃强，朕独无所恃。